6057 0

Последовательность старения клеток организма

Начиная с работ Мино (Minot, 1908), Метальникова (1917), Шмальгаузена (1926), Коудри (Cowdry, 1939), идет линия исследований, утверждающая связь между специализацией, дифференциацией клеток, способностью их к делению и старением.

Вместе с потерей способности клеток к делению они теряют возможность существенно обновляться , создаются условия их ускоренного старения. Коудри (Cowdry, 1939) предложил классификацию, отражающую, с его точки зрения, эту связь между способностью клеток к делению и развитием в них старения.

К первой группе относятся клетки, существование которых начинается с митоза и кончается митозом (базальные клетки эпидермиса, сперматогонии и др.). Жизнь этих клеток коротка. Уловить в них развитие старения не удается. Вторая группа - более специализированные клетки, обладающие дифференцированным митозом: клетки, в которых можно проследить ряд возрастных изменений, таких как накопление гемоглобина, переход гемоцитобласта к нормобласту и эритроциту, появление кератина в коже. Третья группа - специализированные клетки с выраженными признаками старения.

Они проявляют способность к митозу только в особых условиях, например при повреждении. К ним относятся клетки печени, почек, щитовидной железы и др. Четвертая группа - высокодифференцированные клетки, неспособные к митозу ни при каких условиях (соматические мышечные волокна, нервные клетки и др.). В этих клетках развиваются отчетливые проявления старения.

Недостаток обычных классификаций последовательности старения отдельных клеток в независимом рассмотрении их друг от друга. В естественных условиях в процесс возрастных изменений вовлекаются сложнорегулируемые функциональные системы, развиваются старение одних клеток и адаптивные сдвиги в других. В этих условиях старение постмитотических клеток может оказывать различное влияние на активно делящиеся клеточные элементы. В условиях целостного организма старение клеток является сложным сплавом их собственных возрастных изменений и регуляторных, трофических влияний.

С этих позиций можно условно выделить 3 типа клеток:

А) клетки, которым свойственно первичное старение;
б) клетки, у которых старение является сплавом собственных возрастных изменений и влияний регуляторных, трофических, средовых, а также связанных с первичным старением других клеточных элементов;
в) клетки, у которых в естественных условиях существования старение в основном вторично и опосредовано через весь комплекс внутриорганизменных регуляторных влияний, включая и механизмы общей трофики - кровоснабжение, проницаемость барьеров и др. (Фролькис, 1970).

К первой группе следует отнести нервные клетки, многие соединительнотканные элементы; ко второй - мышечные волокна, клетки железистых образований, печени, почек; к третьей - эпидермис, эпителий во многих органах и др.

Клеткам третьей группы тоже свойственны свои возрастные изменения, однако темп и выраженность регуляторных сдвигов предваряют во многом эти изменения. Признание этого положения закономерно приводит к важному для биологии старения выводу - интимные механизмы старения различных клеток неоднородны; существует несколько типов старения клеток.

Кроме свойств клеток sui generis, темп и направленность их старения зависят от отношения их к определенной функциональной системе; поэтому структурно однородные элементы, относящиеся, по Коудри (Cowdry, 1939), к одной и той же группе, стареют в различном темпе.

Так, например, в старости неодинаково изменяются структура и функция артериол скелетной мышцы, почек, кишечника; мотонейронов, мышечных волокон, принимающих участие в акте сгибания и разгибания; различных структур одного и того же отдела ЦНС (например, гипоталамуса) и др.

Более того, существует корреляция в темпе развития старения различных структурных элементов в пределах одной функциональной системы (отличие в возрастных изменениях мотонейронов, периферических нервов, мышечных волокон, сосудов, рецепторов одного функционального двигательного комплекса по сравнению с другим).

При анализе механизмов старения, как правило, недоучитывается клеточная специфика , обычно стремятся найти, описать универсальный первичный механизм старения всех клеток. Вместе с тем конкретные механизмы старения нейрона, миокардиоцита, гепатоцита, секреторной клетки, фибробласта и т. д. отличаются во многом друг от друга.

В одних случаях механизмы старения связаны с первичными сдвигами в генетическом аппарате клеток, в других - с изменением в системе энергетического обеспечения клетки, в третьих - с нарушениями в процессах реактивности и транспорта веществ. Итак, последовательность старения различных клеток определяется уровнем их дифференцировки, специализации, митотической активностью и отношением к различным регулируемым функциональным системам.

Организм стареет не как сумма клеток, а как сложная биологическая система.

Вот почему так важно выяснение межклеточных взаимодействий, на основе которых можно понять генез возрастных изменений нейрогуморальной регуляции иммунитета, питания, движения и других функций организма.

Возрастные изменения в соединительнотканных элементах могут привести к нарастающим старческим сдвигам и в других системах организма, к склерозу внутренних органов при старении (Богомолец, 1938). Собел (Sobel, 1962) предполагает следующую последовательность событий: время -> уплотнение волокон соединительной ткани -> клеточная гипоксия -> ухудшение питания -> гибель паренхиматозных элементов, пролиферация мезенхимальных клеток и др.

По мнению Бюргера (Burger, 1960), многие соединительнотканные элементы относятся к брадитрофным тканям, характеризующимся пониженным метаболизмом. При старении сдвиги в метаболизме брадитрофных тканей, медленно прогрессируя, приводят к их существенным изменениям, оказывая влияние на старение всего организма.

Изменения соединительной ткани по-разному влияют на старение различных структур. В одних случаях сдвиги в них вторичны по отношению к первично стареющим постмитотическим клеткам; в других - могут стать одним из первичных механизмов, ведущих к старению активно делящихся клеточных элементов.

Структурные изменения клеток

В процессе старения в различных органах и тканях развиваются структурные изменения , обладающие органоспецифическими особенностями, но в то же время имеющие общие черты. К последним следует отнести: избыточное развитие и качественные изменения соединительной ткани; изменения стенки кровеносных капилляров с формированием волокнистых структур в утолщенном базальном слое и расширенном перикапиллярном пространстве (Ступина, Саркисов, 1978) (рис. 16, вкл.).

Рис. 16. Формирование фибриллярных структур в расширенном базальном слое стенки капилляра (обозначено стрелкой) и в расширенном перикапиллярном пространстве надпочечника старой крысы. Микрофото. Ув. 9000.

Наблюдаются атрофия и дистрофические изменения в отдельных клетках. Количество паренхиматозных клеток падает; это относится прежде всего к клеткам статических популяций. В последующих статьях мы приведем данные о потере нейронов в старости. Сато и Тауши (Sato, Tauchi, 1978), изучавшие несколько сотен аутопсий печени, почек, поджелудочной железы, считают, что уменьшение количества клеток паренхиматозных органов является фундаментальным признаком старческих изменений.

Вместе с тем оставшиеся и активно функционирующие клетки не уменьшаются в размерах, а часто увеличиваются, что следует расценивать как проявление компенсаторной гипертрофии в связи с утратой части клеток. Так, имеются указания на увеличение объема кардиомиоцитов (Левкова, 1974; Fleischer et al., 1978), нейронов (Межиборская, 1970; Давиденко, 1972), гепатоцитов (Watanabe et al., 1978) эпителиальных клеток различных паренхиматозных органов (Sato, Tauchi, 1978).

Увеличение объема клетки при этом происходит преимущественно за счет цитоплазмы; ядро увеличивается в меньшей степени, в результате чего ядерно-цитоплазматическое соотношение уменьшается. Важной компенсаторной реакцией является увеличение числа двуядерных и полиплоидных клеток (Watanabe et al., 1978), что рассматривают как активное состояние клеток в условиях ингибирования клеточного деления (Sato, Tauchi, 1973).

Ядра клеток, наряду с некоторым увеличением объема, изменяют свою форму. Для ядер старых клеток характерна неровная, фестончатая поверхность за счет многочисленных инвагинаций ядерных мембран (рис. 17).

Рис. 17. Множественные инвагинации ядра (Я) кардиомиоцита. Очаговое набухание митохондрий (М), разволокненне миофиламентов в сердце старой крысы. Микрофото. Ув. 12 000.

Происходящее при этом увеличение поверхности ядерных мембран рассматривается как компенсаторный процесс, ведущий к увеличению поверхности соприкосновения между ядром и цитоплазмой. Такие изменения формы ядер описаны в кардиомиоцитах (Ступина, 19756; Sachs et al., 1977), нейронах, эндотелиоцитах. Эндрю (Andrew, 1978) сообщает об аналогичных перестройках в ядрах эпителиальных клеток паренхиматозных органов.

В клетках наблюдается расширение перинуклеарного пространства между внутренней и наружной ядерными мембранами, с формированием цистерн, разделенных ядерными порами; при этом нередко отмечается расширение ядерных пор (Артюхина, 1979).

В ядрах увеличивается доля маргинально расположенного конденсированного хроматина и уменьшается доля диффузного хроматина. Аналогичные изменения описаны при старении клеток в культуре ткани (Van Gansen, 1979). При старении появляются так называемые ядерные включения, которые могут располагаться в самом ядре в виде фибриллярных пучков, тубуло-мембранных систем, вирусоподобных частиц; либо между мембранами ядра в виде мультивезикулярных и электронно-плотных телец; либо в цитоплазматических инвагинациях, чередуясь со складками ядерной мембраны.

Природа этих включений неизвестна, однако полагают, что они уменьшают «эффективный» ядерный объем. В процессе старения изменяется плотность цитоплазматического матрикса клетки. Как в клетках статических популяций, так и в других появляется резко просветленный цитоплазматический матрикс с явлениями гидратации, уменьшением количества гранул РНК; в других клетках матрикс, наоборот, слишком уплотнен, с очагами некробиоза и деструкции.

Один из постоянных признаков процесса старения клетки - морфологические изменения митохондрий.

Часть органелл имеет просветленный матрикс, расширенные межкристные промежутки, дискомплексированные кристы (рис. 17). Вместе с тем в старческом возрасте определенный процент митохондрий представляется значительно измененным в виде резкого набухания, с разрушением крист и внутренней мембраны или же со спирализацией и миелинизацией ее; появляются электронно-плотные митохондриальные включения (Wilson, Franks, 1975; Sohal, 1978), разрушается наружная мембрана (Nickerson, 1979).

Изменяются форма и размеры митохондрий - наряду с органеллами обычных для клетки размеров появляются крупные, иногда гигантские митохондрии, что рассматривается как компенсация редукции количества органелл, вызванной ингибированием деления митохондрий.

Гигантские митохондрии в клетках при старении описаны в кардиомиоцитах (Ступина, 1975б), нейронах (Артюхина, 1979), гладкомышечных клетках стенки вен (Фролькис, Евдокимов, 1979), в печени (Franks, 1974), в клетках щитовидной железы (Горбуноба, 1979). Имеются данные об уменьшении плотности митохондриального объема в клетке за счет числа этих органелл.

В миокарде увеличивается относительный объем митохондрий (Офицеров, Загоруйко, 1977; Sachs et al., 1977), что также можно рассматривать как компенсаторную перестройку в связи с дистрофическими изменениями в части митохондрий и нарушением их функций. Вместе с тем площадь митохондриальных мембран на единицу объема митохондрий снижается (Sachs et al., 1977).

В процессе старения происходят изменения в белоксинтезирующей системе клетки.

В клетках статических популяций наблюдаются расширение цистерн гранулярной и гладкой эндоплазматической сети, заполнение просвета цистерн электронно-плотным содержимым, тубулярными структурами; происходит уменьшение количества рибосом на мембранах, отмечаются уменьшение и лизис полисомальных розеток, рибосом (рис. 18) (Suzuki et al., 1978; Артюхина, 1979).

Рис. 18. Липофусцин и липидные гранулы (ЛФ), цистерны гранулярной эндоплазматической сети (ГЭС), бедные гранулами РНК в цитоплазме нейрона мамиллярного ядра головного мозга старой крысы. Микрофото. Ув. 30 000.

В клетках печени у старых животных эндоплазматическая сеть, как показал стереологический анализ, имеет меньшую площадь поверхности по сравнению с таковой у взрослых (Schmucker et al., 1978). В пластинчатом комплексе Гольджи при старении происходят редукция, рексис, уменьшение линейной площади поверхности, что отмечено в нейронах (рис. 18), гепатоцитах (Schmucker et al., 1978).

Расширение пузырьков и накопление в них жидких фракций и электронно-плотных гранул рассматриваются как результат застойных явлений, связанных со снижением обменных процессов между структурами аппарата Гольджи и цитоплазмой клетки (Артюхина, 1979).

Вместе с тем Манина (1978) в гипертрофированных цистернах обнаружила липопротеиды и считает, что пластинчатый комплекс в нервных клетках старых животных сохраняет высокую синтетическую и функциональную способность. В цитоплазме нейронов появляются так называемые окаймленные везикулы, находящиеся в интимной связи с элементами пластинчатого комплекса и лизосомами.

Довольно постоянным признаком старения клеток различных популяций является увеличение количества первичных лизосом , появляющихся в большом количестве в области перикариона, между митохондриями, вблизи очагов деструкции и свободно в цитоплазме. Значение этого факта может быть весьма многообразно, если учесть функциональную роль лизосом (Покровский, Тутельян, 1976).

Происходят и качественные изменения лизосом - в них нарастает количество трудноперевариваемых веществ, изменяется активность лизосомальных ферментов в зависимости от типа клеток и вида ферментов (Asano et al., 1979; Knoock, 1979), наблюдается снижение стабильности лизосомальных мембран, приводящее к освобождению лизосомальных гидролаз и деструктивным изменениям в цитоплазме клеток статических популяций, а также в печени (Покровский, Тутельян, 1976).

Таким образом, участие лизосом в процессах старения может быть обусловлено:

1) повреждающей литической активностью внутри клетки - чрезмерной аутофагией, утечкой гидролаз через поврежденную мембрану лизосом;
2) экструзией ферментов вследствие изменения клеточной мембраны или гибели клетки, что ведет к повреждению соединительной ткани, сосудов, образованию коллагена, продуцированию антител;
3) нарушением литической активности как следствие блокирования непереваренными продуктами.

Наряду с нарастанием количества первичных лизосом в клетках в процессе старения происходит формирование вторичных лизосом - аутофагического типа, а также остаточных телец, которые могут участвовать в процессах переваривания, пока не будут полностью блокированы непереваренными продуктами.

Остаточные тельца, нагруженные липофусцином, при старении обнаруживаются в возрастающем количестве в нейронах и глиальных клетках, миокардиоцитах, гепатоцитах, клетках эндокринных желез, а также в остеобластах, остеоцитах, эндотелиальных клетках (рис. 18) (Давиденко, 1976; Шапошников, 1978; Артюхина, 1979; Квитницкая-Рыжова, 1980).

Многие исследователи связывают возрастное накопление липофусцина с лизосомами (Покровский, Тутельян, 1976) и структурами пластинчатого комплекса (Артюхина, 1979). Следует отметить исследования Карнаухова (1971), показавшего наличие в липофусцине миоглобиноподобных веществ и каротиноидов, что дало возможность автору связать липофусцин с созданием внутриклеточного депо кислорода, позволяющего клеткам теплокровных животных компенсировать малую скорость поступления кислорода в условиях гипоксии, вызванной старением или экспериментальной гипоксией.

Некоторые исследователи считают, что наружная клеточная мембрана наиболее устойчива в процессе старения (Артюхина, 1979). Действительно, сохраняется непрерывность клеточной мембраны, так как нарушение целости мембраны ведет к гибели клетки.

Однако в процессе старения в наружной клеточной мембране наблюдаются не только функциональные, но и структурные изменения. В ней отмечены очаговые уплотнения и утолщения. Кроме того, обнаруживаются структурные изменения, свидетельствующие о нарушении ее функции.

Так, в эндотелиальных клетках капилляров в процессе старения наблюдается уменьшение интенсивности микропиноцитоза, уменьшение количества микроворсинок и микровыростов (Горячкина и др., 1977; Ступина и др., 1978а), что особенно демонстративно в условиях повышенной функциональной нагрузки. Демонстративны также возрастные изменения специализированных мембранных структур. Так, в гладкомышечных клетках нижней полой вены наряду с очаговым утолщением клеточных мембран отмечено уменьшение количества нексусов (Фролькис, 1973). Изменение щелевидных контактов при старении выявлено в клетках культуры ткани фибробластов человека (Kelley et al., 1979).

Таким образом, в процессе старения во всех компонентах клеток наблюдаются структурные изменения, имеющие гетерогенный характер. Наряду с атрофированными клетками, имеющими выраженные возрастные изменения, наблюдаются сохранные клетки, ничем не отличающиеся от клеток молодых организмов.

Н.И. Аринчин, И.А. Аршавский, Г.Д. Бердышев, Н.С. Верхратский, В.М. Дильман, А.И. Зотин, Н.Б. Маньковский, В.Н. Никитин, Б.В. Пугач, В.В. Фролькис, Д.Ф. Чеботарев, Н.М. Эмануэль

Уже более 50 лет прошло с тех пор, как на культуре фибробластов доказан феномен старения клеток, но существование старых клеток в организме долгое время подвергалось сомнению.

Не было доказательств, что старение отдельных клеток играет важную роль в старении всего организма. В последние годы были открыты молекулярные механизмы старения клеток, их связь с онкологическими заболеваниями и воспалением.

По современным представлениям, воспаление играет ведущую роль в генезе практически всех возрастзависимых заболеваний, которые в конечном итоге приводят организм к смертельному исходу.

Оказалось, что старые клетки, с одной стороны, выступают в качестве супрессоров опухолей (поскольку необратимо перестают делиться сами и снижают риск трансформации окружающих клеток), а с другой - специфический метаболизм старых клеток может вызывать воспаление и перерождение соседних предраковых клеток в злокачественные.

В настоящее время проходят клинические испытания лекарственных препаратов, избирательно элиминирующих старые клетки в органах и тканях, тем самым предотвращая дегенеративные изменения органов и рак.

Деление клетки. Клеточный цикл.

· Лимит Хейфлика

· Теломерная теория старения

· Теломераза - фермент, который был предсказан

· Страж генома

· О молекулярных механизмах старения клеток

· Сенесценция клеток и возрастзависимые заболевания

В организме человека присутствует примерно 300 типов клеток, и все они делятся на две большие группы: одни могут делиться и размножаться (то есть, они митотически компетентны), а другие - постмитотические - не делятся: это достигшие крайней стадии дифференцировки нейроны, кардиомиоциты, зернистые лейкоциты и другие.

В нашем организме существуют обновляющиеся ткани, в которых есть пул постоянно делящихся клеток, которые заменяют отработанные или погибающие клетки. Такие клетки есть в криптах кишечника, в базальном слое эпителия кожи, в костном мозге (кроветворные клетки). Обновление клеток может происходить довольно интенсивно: так, клетки соединительной ткани в поджелудочной железе заменяются каждые 24 часа, клетки слизистой желудка - каждые три дня, лейкоциты - каждые 10 дней, клетки кожи - каждые шесть недель, примерно 70 г пролиферирующих клеток тонкого кишечника удаляется из организма ежедневно.

Стволовые клетки, существующие практически во всех органах и тканях, способны делиться неограниченно. Регенерация тканей происходит за счет пролиферации стволовых клеток, которые могут не только делиться, но и дифференцироваться в клетки той ткани, регенерация которой происходит. Стволовые клетки есть в миокарде, в головном мозге (в гипокампе и в обонятельных луковицах) и в других тканях. Это открывает большие надежды в плане лечения нейродегенеративных заболеваний и инфаркта миокарда.

Постоянно обновляющиеся ткани способствуют увеличению продолжительности жизни. При делении клеток происходит омоложение тканей: новые клетки приходят на место поврежденных, при этом интенсивнее происходит репарация (устранение повреждений ДНК) и возможна регенерация при повреждении тканей. Не удивительно, что у позвоночных значительно выше продолжительность жизни, чем у беспозвоночных - тех же насекомых, у которых во взрослом состоянии клетки не делятся.

Но в то же время обновляющиеся ткани подвержены гиперпролиферации, что ведет к образованию опухолей, в том числе - злокачественных. Это происходит из-за нарушений регуляции деления клеток и повышенной частоты мутагенеза в активно делящихся клетках. По современным представлениям, чтобы клетка приобрела свойство злокачественности, ей необходимо 4-6 мутаций*. Мутации возникают редко, и для того, чтобы клетка стала раковой - это подсчитано для фибробластов человека - должно произойти около 100 делений (такое число делений обычно происходит у человека примерно в возрасте 40 лет).

* - Стоит, в прочем, помнить, что мутация мутации рознь, и согласно новейшим геномным исследованиям в каждом поколении человек приобретает около 60 новых мутаций (которых не было в ДНК у его родителей). Очевидно, что большая часть из них вполне нейтральная (см. «Перевалило за тысячу: третья фаза геномики человека»). - Ред.

В целях защиты от самого себя, в организме сформировались специальные клеточные механизмы супрессии опухолей. Один из них - репликативное старение клеток (сенесценция), заключающееся в необратимой остановке деления клетки в стадии G1 клеточного цикла. При старении клетка перестает делиться: она не реагирует на ростовые факторы и становится устойчивой к апотозу.

Лимит Хейфлика

Феномен старения клеток был впервые открыт в 1961 г. Леонардом Хейфликом с коллегами на культуре фибробластов. Оказалось, что клетки в культуре фибробластов человека при хороших условиях живут ограниченное время и способны удваиваться примерно 50±10 раз, - и это число стали называть лимитом Хейфлика. До открытия Хейфлика господствовала точка зрения, что клетки бессмертны, а старение и смерть - это свойство организма в целом.

Эта концепция считалась неопровержимой во многом благодаря экспериментам Карреля, который поддерживал культуру клеток сердца цыпленка 34 года (ее выбросили лишь после его смерти). Однако, как выяснилось впоследствии, бессмертие культуры Карреля было артефактом, поскольку вместе с эмбриональной сывороткой, которая добавлялась в культуральную среду для роста клеток, туда попадали и сами эмбриональные клетки (и, скорее всего, культура Карреля стала уже далеко не тем, чем была в начале).

По-настоящему бессмертными являются раковые клетки. Так, клетки HeLa, выделенные в 1951 г. из опухоли шейки матки Генриетты Лакс*, до сих пор используются цитологами (в частности, c помощью клеток HeLa была разработана вакцина против полиомиелита). Эти клетки даже побывали в космосе.

* - О захватывающей истории бессмертия Генриетты Лакс см. в статье «Бессмертные клетки Генриетты Лакс», а также «Наследники клеток HeLa». - Ред.

Как выяснилось, лимит Хейфлика зависит от возраста: чем старше человек, тем меньшее число раз удваиваются его клетки в культуре. Интересно, что замороженные клетки при разморозке и последующем культивировании как будто помнят число делений до замораживания. Фактически, внутри клетки существует «счетчик делений», и по достижении определенного предела (лимита Хейфлика) клетка перестает делиться - становится сенесцентной. Сенесцентные (старые) клетки имеют специфическую морфологию - они крупные, уплощенные, с большими ядрами, сильно вакуолизированы, у них меняется профиль экспрессии генов. В большинстве случаев они устойчивы к апоптозу.

Однако старение организма нельзя свести только к старению клеток. Это значительно более сложный процесс. Старые клетки есть и в молодом организме, но их мало! Когда же с возрастом сенесцентные клетки накапливаются в тканях, начинаются дегенеративные процессы, которые приводят к возраст-зависимым заболеваниям. Один из факторов этих заболеваний - так называемое старческое «стерильное» воспаление, которое связано с экспрессией провоспалительных цитокинов старыми клетками.

Еще один важный фактор биологического старения - строение хромосом и их кончиков - теломеров.

Теломеры - концевые участки хромосом. Поскольку хромосом у человека 23 пары (то есть, 46 штук), теломер получается 92.

Теломерная теория старения

В 1971 году наш соотечественник Алексей Матвеевич Оловников предположил, что лимит Хейфлика связан с «недорепликацией» концевых участков линейных хромосом (они имеют специальное название - теломеры). Дело в том, что в каждом цикле деления клетки теломеры укорачиваются из-за неспособности ДНК-полимеразы синтезировать копию ДНК с самого кончика . Кроме того, Оловников предсказал существование теломеразы(фермента, добавляющего повторяющиеся последовательности ДНК на концы хромосом), исходя из того факта, что иначе в активно делящихся клетках ДНК быстро бы «съелась», и генетический материал был бы утерян. (Проблема в том, что активность теломеразы угасает в большинстве дифференцированных клеток.)

Теломеры играют важную роль: они стабилизируют кончики хромосом, которые иначе, как говорят цитогенетики, стали бы «липкими», т.е. подверженными разнообразным хромосомным аберрациям, что приводит к деградации генетического материала. Теломеры состоят из повторяющихся(1000-2000 раз) последовательностей (5’-TTAGGG-3’), что в сумме дает 10-15 тысяч нуклеотидных пар на каждый хромосомный кончик. На 3’-конце теломеры имеют довольно длинный однонитевой участок ДНК (150-200 нуклеотидов), участвующий в образовании петли по типу лассо. С теломерами связано несколько белков, образующих защитный «колпачок» - этот комплекс называется шелтерином. Шелтерин предохраняет теломеры от действия нуклеаз и слипания и, видимо, именно он сохраняет целостность хромосомы.

Незащищенные концы хромосом воспринимаются клеткой как повреждение генетического материала, что активирует репарацию ДНК. Теломерный комплекс вместе с шелтерином «стабилизирует» хромосомные кончики, защищая всю хромосому от разрушения. В сенесцентных клетках критическое укорочение теломер нарушает эту защитную функцию в связи с чем начинают формироваться хромосомные аберрации, которые часто приводят к малигнизации. Чтобы этого не произошло, специальные молекулярные механизмы блокируют клеточное деление, и клетка переходит в состояние сенесцентности - необратимой остановки клеточного цикла. При этом клетка гарантированно не может размножаться, а значит, не сможет и сформировать опухоль. В клетках с нарушенной способностью к сенесценции (которые размножаются, несмотря на дисфункцию теломер), образуются хромосомные аберрации.

Многократное деление клетки в случае отсутствия активности теломеразы ведет к укорочению теломер и репликативному старению.

Длина теломер и скорость их укорочения зависит от возраста. У человека длина теломер варьирует от 15 тысяч нуклеотидных пар (т.н.п.) при рождении до 5 т.н.п. при хронических заболеваниях. Длина теломер максимальна у 18-месячных детей, а затем она быстро снижается до 12 т.н.п. к пятилетнему возрасту. После этого скорость укорачивания снижается.

Теломеры находятся на концах хромосом и состоят из тандемных повторов TTAGGG, которые заканчиваются 32-членнымвыступающим одноцепочечным фрагментом. С теломерной ДНК связан шелтерин - комплекс из шести белков: TRF1, TRF2, RAP1, TIN2, TPP1 и POT1.

Теломеры укорачиваются у разных людей с разной скоростью. Так, на эту скорость сильно влияют стрессы. Э. Блекберн (лауреат Нобелевской премии по физиологии и медицине 2009 г.) установлено, что женщины, постоянно испытывающие стресс (например, матери хронически больных детей), имеют значительно более короткие теломеры по сравнению со сверстницами (примерно на десять лет!). Лабораторией Э. Блекберн разработан коммерческий тест для определения «биологического возраста» людей на основании длины теломер.

Любопытно, что у мышей очень длинные теломеры (50-40 т.н.п., по сравнению с 10-15 т.н.п. у человека). У некоторых линий лабораторных мышей длина теломер достигает 150 т.н.п. Более того, у мышей теломераза всегда активна, что не дает теломерам укорачиваться. Однако это, как всем известно, не делает мышей бессмертными. Мало того: у них опухоли развиваются намного чаще, чем у людей, что позволяет предположить, что укорачивание теломер как механизм защиты от опухолей у мышей не работает.

При сравнении длины теломер и теломеразной активности у разных млекопитающих оказалось, что виды, для которых характерно репликативное старение клеток, имеют большую продолжительность жизни и большой вес. Это, например, киты, продолжительность жизни которых может достигать 200 лет. Таким организмам репликативное старение просто необходимо, поскольку слишком большое число делений порождает множество мутаций, с которыми необходимо как-то бороться. Предположительно, репликативное старение и есть такой механизм борьбы, который сопровождается к тому же репрессией теломеразы.

Старение дифференцированных клеток происходит иначе. Стареют и нейроны, и кардиомиоциты, а ведь они не делятся! Например, в них накапливается липофусцин - старческий пигмент, который нарушает функционирование клеток и запускает апоптоз. В клетках печени и селезенки с возрастом накапливается жир.

Связь репликативного старения клеток со старением организма, строго говоря, не доказана, но возрастная патология сопровождается и старением клеток. Злокачественные новообразования пожилого возраста в большинстве своем связаны с обновляемыми тканями. Онкологические заболевания в развитых странах - одна из основных причин заболеваемости и смертности, причем независимым фактором риска раковых заболеваний является просто... возраст. Число смертей от опухолевых заболеваний увеличивается с возрастом по экспоненте, так же как и общая смертность. Это говорит нам, что между старением и канцерогенезом существует фундаментальная связь.

Теломераза - фермент, который был предсказан

В организме должен существовать механизм, компенсирующий укорочение теломер, - такое предположение сделал А.М. Оловников. Действительно, в 1984 г. такой фермент был открыт Кэрол Грейдери назван теломеразой. Теломераза - это обратная транскриптаза, которая увеличивает длину теломер, компенсируя их недорепликацию. В 2009 году Э. Блэкберн, К. Грэйдер и Д. Шостак за открытие этого фермента и цикл работ по изучению теломер и теломеразы была присуждена Нобелевская премия («„Нестареющая" Нобелевская премия: в 2009 году отмечены работы по теломерам и теломеразе»).

Теломераза содержит каталитический компонент (обратную транскриптазу ТERT), теломеразную РНК (hTR или TERC), содержащую две копии теломерного повтора и являющуюся матрицей для синтеза теломеров, и белок дискерин.

По данным Э. Блекберн, теломераза участвует в регуляции активности примерно 70 генов. Теломераза активна в зародышевых и эмбриональных тканях, в стволовых и пролиферирующих клетках. Ее обнаруживают в 90% раковых опухолей, что обеспечивает неудержимое размножение раковых клеток. В настоящее время среди препаратов, которые используют для лечения рака, есть и ингибитор теломеразы. Но в большинстве соматических клеток взрослого организма теломераза не активна.

В состояние сенесценции клетку могут привести многие стимулы - дисфункция теломер, повреждения ДНК, причиной которых могут быть мутагенные воздействия окружающей среды, эндогенные процессы, сильные митогенные сигналы (сверхэкспрессия онкогенов Ras, Raf, Mek, Mos, E2F-1 и др.), нарушения хроматина, стрессы и др. Фактически, клетки перестают делиться - становятся сенесцентными - в ответ на потенциально вызывающие рак события.

Страж генома

Дисфункция теломер, которая происходит при их укорачивании либо нарушении работы шелтерина, активирует белок р53. Этот транскрипционный фактор приводит клетку в состояние сенесценции, либо вызывает апоптоз. При отсутствии р53 развивается нестабильность хромосом, характерная для карцином человека. Мутации в белке р53 обнаруживаются в 50% аденокарцином груди и в 40-60% случаев колоректальной аденокарциномы. Поэтому p53 зачастую называют «стражем генома».

Теломераза реактивируется в большинстве опухолей эпителиального происхождения, которые характерны для пожилых людей. Считается, что реактивация теломеразы - важный этап злокачественных процессов, поскольку это позволяет раковым клеткам «не обращать внимания» на лимит Хейфлика. Дисфункция теломер способствует хромосомным слияниям и аберрациям, что в отсутствии p53 чаще всего приводит к злокачественным новообразованиям.

Клеточный цикл подразделяют на четыре стадии: 1. G1 (предсинтетическая) - период, когда клетка готовится к репликации ДНК. В этой стадии может произойти остановка клеточного цикла в случае обнаружения повреждений ДНК (на время репарации). Если обнаруживаются ошибки в репликации ДНК, и они не могут быть исправлены репарацией, клетка не переходит на стадию S.2. S (cинтетическая) - когда происходит репликация ДНК.3. G2 (постсинтетическая) - подготовка клетки к митозу, когда происходит проверка точности репликации ДНК; если обнаружены недореплицированные фрагменты или другие нарушения в синтезе, переход на следующую стадию (митоз) не происходит. 4. М (митоз) - формирование клеточного веретена, сегрегация (расхождение хромосом) и формирование двух дочерних клеток (собственно деление).

Взаимосвязь между старением клеток и старением организма.

О молекулярных механизмах старения клеток

Чтобы были понятны молекулярные механизмы перехода клетки в состояние сенесцентности, я напомню вам, как происходит деление клетки.

Процесс размножения клеток называют пролиферацией. Время существования клетки от деления до деления именуют клеточным циклом. Процесс пролиферации регулируется как самой клеткой - аутокринными ростовыми факторами, - так и ее микроокружением - паракринными сигналами.

Активация пролиферации происходит через клеточную мембрану, в которой присутствуют рецепторы, воспринимающие митогенные сигналы - это в основном ростовые факторы и межклеточные контактные сигналы. Ростовые факторы обычно имеют пептидную природу (к настоящему времени их известно около 100). Это, например, фактор роста тромбоцитов, который участвует в тромбообразовании и заживлении ран, эпителиальный фактор роста, различные цитокины - интерлейкины, фактор некроза опухолей, колониестимулирующие факторы и т.д. После активации пролиферации клетка выходит из фазы покоя G0 и начинается клеточный цикл.

Клеточный цикл регулируется циклин-зависимыми киназами, разными для каждой стадии клеточного цикла. Они активируются циклинамии инактивируются рядом ингибиторов. Цель такой сложной регуляции - обеспечить синтез ДНК с как можно меньшим числом ошибок, чтобы и дочерние клетки имели абсолютно идентичный наследственный материал.

Проверка правильности копирования ДНК осуществляется в четырех «контрольных точках» цикла: если обнаруживаются ошибки, то клеточный цикл останавливается, и включается репарация ДНК. Если нарушения структуры ДНК удается исправить - клеточный цикл продолжается. Если нет - клетке лучше «покончить с собой» (путем апоптоза), чтобы избежать вероятности превращения в раковую.

Молекулярные механизмы, приводящие к необратимой остановке клеточного цикла, контролируются генами-супрессорами опухолей, среди которых p53 и pRB, связанные с ингибиторами циклин-зависимых киназ. Супрессию клеточного цикла в фазе G1 осуществляет белок p53, действующий через ингибитор циклин-зависимой киназы р21.

Транскрипционный фактор р53 активируется при повреждениях ДНК, и функция его заключается в удалении из пула реплицирующихся клеток тех, которые являются потенциально онкогенными (отсюда и прозвище р53 - «страж генома»). Данное представление подтверждается тем фактом, что мутации р53 обнаруживают в ~50% случаев злокачественных опохолей. Другое проявление активности р53 связано с апоптозом наиболее поврежденных клеток.

Сенесценция клеток и возрастзависимые заболевания

Сенесцентные клетки накапливаются с возрастом и способствуют возрастным заболеваниям. Они снижают пролиферативный потенциал ткани и истощают пул стволовых клеток, что приводит к дегенеративным нарушениям ткани и снижает способность к регенерации и обновлению.

Сенесцентные клетки характеризуются специфической экспрессией генов: они секретируют воспалительные цитокины и металлопротеиназы, разрушающие межклеточный матрикс. Получается, что старые клетки обеспечивают вялотекущее старческое воспаление, а накопление старых фибробластов в коже служит причиной возрастного снижения способности к заживлению ран. Старые клетки также стимулируют пролиферацию и малигнизацию близлежащих предраковых клеток, благодаря секреции эпителиального фактора роста .

Сенесцентные клетки накапливаются во многих тканях человека, присутствуют в атеросклеротических бляшках, в язвах кожи, в пораженных артритом суставах, а также в доброкачественных и пренеопластических гиперпролиферативных поражениях простаты и печени. При облучении раковых опухолей некоторые клетки также переходят в состояние сенесценции, тем самым обеспечивая рецидивы заболевания.

Таким образом, клеточное старение демонстрирует эффект отрицательной плейотропии, суть которого состоит в том, что хорошее для молодого организма, может стать плохим для старого. Самый яркий пример - процессы воспаления. Выраженная реакция воспаления способствует быстрому выздоровлению молодого организма при инфекционных заболеваниях. В пожилом же возрасте активные воспалительные процессы приводят к возрастным заболеваниям. Сейчас принято считать, что воспаление играет определяющую роль практически при всех возрастзависимых заболеваниях, начиная с нейродегенеративных.

Получается парадокс: старение клеток в молодом организме предохраняет от рака, а в старом - способствует ему!

В настоящее время в США в клинике Майо ведутся исследования влияния «ликвидации» старых клеток из организма. На животных получены обнадеживающие результаты об увеличении продолжительности жизни и замедлении клинических проявлений возрастзависимых заболеваний, если из тканей старых животных селективно устранять сенесцентные клетки - хороших граждан, но плохих соседей.

Старение представляет собой сложный и разнообразный процесс, который по разному влияет на разных людей и даже разные органы. Большинство геронтологов (люди, которые изучают старение) считают, что старение является кумулятивным эффектом взаимодействия многих прижизненных факторов. Эти факторы включают наследственность, влияние окружающей среды, культурное влияние, диеты, физическую активность и отдыха, перенесенные заболевания и многие другие факторы.

Все жизненно важные органы начинают терять некоторые функции с возрастом. Возрастные изменения были обнаружены во всех клетках тела, тканях и органах, и эти изменения влияют на функционирование всех систем организма. Живая ткань состоит из клеток. Есть много различных типов клеток, но все они имеют одинаковую структуру. Ткани - это слои подобных клеток, которые выполняют определенную функцию. Различные виды групп тканей сформированы в органы.

Как стареет организм человека

Существуют четыре основных типа тканей:

Соединительная ткань , она поддерживает другие ткани и связывает их вместе. Она включает в себя кости, кровь и лимфатические ткани в дополнение к тканям, которые дают поддержку и структуру кожи и внутренних органов.

Эпителиальная ткань обеспечивает покрытие на более глубоких слоях тела. Кожа и поверхность различных проходов внутри тела из эпителиальной ткани.

Мышечная ткань состоит из трех типов тканей:

Поперечнополосатых мышц, таких как те, которые движут скелет.

Гладкие мышцы, такие как мышцы, которые окружают желудок и другие внутренние органы.

Сердечная мышца, которая составляет большую часть сердечной.

Нервные ткани состоят из нервных клеток (нейронов) и используется для передачи сообщений от различных частей тела. Мозг состоит из нервной ткани.

Клетки являются основными строительными блоками тканей. Все клетки испытывают изменения с возрастом. Они становятся крупнее и в меньшей степени способны к делению и размножению. Среди других изменений, увеличение пигментов и жирных кислот внутри клетки (липидов). Многие клетки теряют способность выполнять свои функции, или они начинают функционировать неправильно.

С возрастом отходы накапливаются в тканях. Жирные коричневый пигмент липофусцин собирается во многих тканях, как и другие жирные вещества.

Соединительная ткань претерпевает изменения, становится все более жесткой. Это делает органы, кровеносные сосуды, дыхательные пути менее эластичными. Изменения клеточных мембран так же происходят, поэтому многие ткани имеют проблемы с получением кислорода и питательных веществ, избавлением от углекислого газа и отходов.

Многие ткани теряют массу. Этот процесс называется атрофией. Некоторые ткани становятся узловыми или более жесткими.

Наиболее значительные изменения происходят сердце, легких и почках. Эти изменения появляются медленно и на протяжении длительного периода времени. Когда органы работают на пределе своих возможностей, он не может увеличить свои функции. Внезапная сердечная недостаточность или другие проблемы могут развиваться, когда организм работает сложнее, чем обычно.

Факторы, создающие дополнительную нагрузку на организм:

Некоторые лекарства

• Значительные изменения в жизни

Внезапное изменение в деятельности

Подъем на большую высоту

С осторожностью нужно принимать различные лекарственные препараты в зрелом возрасте , т.к. велик риск получения побочных эффектов от их применения со стороны других органов.

Побочные эффекты лечения могут имитировать симптомы многих заболеваний, поэтому легко ошибиться реакцией препарата на болезнь . Некоторые препараты имеют совершенно разные побочные эффекты у пожилых, чем у молодых людей.

Теория старения клеток

Никто не знает, как и почему люди меняются, как они становятся старше. Некоторые теории утверждают, что старение связано с накопленной травмой от ультрафиолетового излучения, износом организма, с побочным действием продуктов обмена веществ, и так далее. Другие теории старения организма предполагают генетически контролируемый процесс. Тем не менее, ни одна теория не объясняет достаточно убедительно изменения, происходящие в процессе старения.

Старение представляет собой сложный и разнообразный процесс, который по разному влияет на разных людей и даже разные органы. Большинство геронтологов (люди, которые изучают старение) считают, что старение является кумулятивным эффектом взаимодействия многих прижизненных факторов . Эти факторы включают наследственность, влияние окружающей среды, культурное влияние, диеты, физическую активность и отдыха, перенесенные заболевания и многие другие факторы.

В отличие от изменений в подростковом возрасте, которые предсказуемы с точностью до нескольких лет, каждый человек в возрасте стареет по-своему. Некоторые системы начинают стареть уже в 30 лет. Другие процессы старения происходят намного позже. Хотя некоторые изменения, как правило, происходят с возрастом, они происходят с разной скоростью и в разной степени. Не существует надежного способа предсказать, в частности, как вы будете меняться с возрастом.

Атрофия

Клетки сокращаются. Если достаточное количество клеток уменьшаются в размерах, это свидетельствует об атрофии органа. Это часто является нормальным возрастным изменением, которое может произойти в любой ткани. Это наиболее распространено в скелетных мышцах, сердце, мозге, и вторичных половых органах (например, груди).

Причина атрофии неизвестна, но вероятны следующие причин: снижение нагрузки, уменьшение кровоснабжения и питания клеток, а также снижение стимуляции нервов и гормонов.

Гипертрофия

Клетки увеличиваются. Это увеличение размера связано с увеличением клеточных белков , таких как клеточная стенка и внутренние структуры клетки, а не увеличение жидкости клетки.

Когда некоторые клетки атрофируются, другие могут гипертрофироваться в попытке компенсировать потери клеточной массы.

Гиперплазия

Число клеток увеличивается. Существует увеличение скорости деления клеток.

Гиперплазия обычно происходит в попытке компенсировать потерю клеток. Это позволяет некоторым органам и тканям сохранять способность регенерации, в том числе кожи, слизистой оболочки кишечника, печени и костного мозга. Печень особенно хорошо регенерируется. Она может заменить до 70% от ее структуры в течение 2 недель после травмы.

Другие ткани имеют ограниченную способность к регенерации , например кости, хрящи и гладких мышц (например, мышцы вокруг кишечника).

Существуют ткани, которые редко или вообще не восстанавливаются , среди них нервы, скелетные мышцы, сердечная мышца, и хрусталик глаза. При повреждении эти ткани заменяются рубцовой тканью.

Дисплазия

Размеры, формы или организация зрелых клеток становится ненормальной. Это также называется атипичной гиперплазией. Дисплазия является довольно распространенной в клетках шейки матки и слизистой оболочки дыхательных путей.

Неоплазия

Образование опухолей, таких как раковые (злокачественные) или доброкачественные (доброкачественное ). Опухолевые клетки часто воспроизводятся очень быстро. Они могут иметь необычные формы и нарушенные функции.опубликовано .

Если у вас возникли вопросы, задайте их

P.S. И помните, всего лишь изменяя свое потребление - мы вместе изменяем мир! © econet

Мало кому известно, но в XVIII веке средняя составляла всего 24 года. Через 100 лет это число увеличилось вдвое - до 48 лет. Сейчас новорожденный может в среднем прожить 76 лет. С учетом последних открытий в биологии, ученые считают, что эта цифра будет еще долго неизменна.

Введение

Сегодня поиски «молодильных яблок» и ответа на вопрос о том, почему сконцентрированы в области изучения генетической структуры клеток, и при этом все меньше обращается внимание на роль стрессов и диет в жизни людей. Желающие достичь бессмертия обращаются в антивозрастные клиники, выплачивая каждый год по 20 000 долларов за гормональную терапию, анализ ДНК и космическую хирургию. Однако эти экспериментальные методы не дают никаких гарантий бессмертия - просто специалисты обещают продлить жизнь.

Давайте вместе узнаем, когда и почему стареет человек, какие бывают признаки и причины старения и как замедлить процесс старения.

Понятие «старения»

Слово «старость» в настоящее время ассоциируется с омолаживающими косметическими средствами и хирургическими операциями. Это связано с тем, что современная наука больше нацелена на изучение космических пространств и изобретение новейших технологий. О бессмертии просто забыли.

Но доктор Джон Ленгмор, профессор университета Мичиган, и его группа «заглянули» внутрь клеток, в самую сущность человеческой жизни. В частности, он изучил молекулу ДНК и обнаружил на ее концах цепь повторяющихся пар ферментов, которые были впоследствии названы «теломерами». Они работают в качестве защитных «колпачков» на конце хромосом, которые со временем не дают возможность молекулам разделиться пополам, что и приводит к старению и умиранию человека.

Что такое «теломеры»

Ученые отмечают, что, когда человек становится старше, длина теломерных цепей уменьшается. В конце концов они становятся настолько короткими, что репликация клеток вызывает смертельные ошибки или недостающие фрагменты в последовательности ДНК, препятствуя способности клетки заменить себя. Эта точка предела, когда клетка потеряла жизненный код ДНК и не может воспроизвести себя, называется пределом Хейфлика. Это мера того, сколько раз клетка может копировать себя, прежде чем умрет.

Некоторые клетки в нашем организме имеют очень высокий предел Хейфлика. Например, клетки, которые находятся внутри нашего рта и в кишечнике, постоянно стираются и заменяются. Действительно, они появляются, чтобы иметь возможность вырастить теломеры даже в зрелом возрасте. Тогда ученые заинтересовались, почему некоторые клетки препятствуют росту теломер с возрастом, а некоторые нет.

«Запрограммированные» клетки

Доктор Ленгмор, используя физические, биохимические и генетические методы для изучения структуры и функции теломеров, разработал бесклеточную систему для восстановления функциональной модели теломеров с использованием синтетической ДНК. А также выявил механизм, с помощью которого теломеры могут «стабилизироваться», и условия, которые приводят к их нестабильности.

Белковые факторы, «ответственные» за стабилизацию концов хромосом, были клонированы и изучены. дала возможность непосредственно визуализировать структуру модели теломер. Это интересное исследование привело ко многим перспективным открытиям.

Ученые обнаружили важный фермент, который может «выключить» теломеры, чтобы молекула ДНК смогла бесконечно раздваиваться. Он называется теломераза. Но, когда мы становимся старше, количество теломераз в клетках уменьшается. Это и есть ответ на вопрос о том, почему стареет организм человека.

Пять основных теорий

Итак, ученые доказали, что смерть наступает в связи с потерей большого количества клеток. Существует несколько теорий, которые объясняют, как предел Хейфлика выражается в клетках нашего организма. Рассмотрим их подробнее:

1. Гипотеза об ошибке. Данная теория определяет ошибки, которые могут возникнуть в химических реакциях при производстве ДНК и РНК, так как метаболический механизм не является точным на 100 %. Гибель клеток может быть результатом этих неустраненных ошибок.

2. Теория свободных радикалов. Отвечает на вопрос о том, почему стареет человек, по-своему. Неконтролируемые могут повредить мембраны, которые окружают клетки и клеточные молекулы ДНК и РНК. Этот ущерб в конечном итоге приводит к гибели клетки.

В настоящее время эта теория горячо исследуется. Опыты на мышах показали, что снижение на 40 % потребления калорий приводит к удвоению их продолжительности жизни и уменьшению количества свободных радикалов. К тому же ученые выявили, что витамины Е и С хорошо их поглощают.

3. Теория сшивания утверждает, что старение живых организмов обусловлено случайным образованием (путем сшивания) «мостиков» между молекулами белка, которые затем препятствуют процессу производства РНК и ДНК. Это сшивание может быть вызвано многими химическими веществами, появляющимися обычно в клетках в результате метаболизма, а также с помощью загрязняющих веществ (например, свинца и табачного дыма).

4. Мозговая гипотеза отвечает на вопрос о том, почему люди быстро стареют, по-иному. Это происходит из-за «поломки» в гомеостазе функций организма, особенно в контроле гипоталамуса над гипофизом, который, в свою очередь, вызывает расстройство в контроле над эндокринными железами.

5. Аутоимунная теория. Она была предложена доктором Рой Валфордом в Лос-Анджелесе, который предполагает, что два типа белковых кровяных клеток иммунной системы (В и Т) теряют свою энергию из-за «нападения» бактерий, вирусов и раковых клеток. А когда В- и Т-клетки становятся неисправными, они заражают здоровые клетки организма.

Почему стареет человек: причины и признаки

В какой-то момент жизни, часто ближе к 30 годам, сигнальные признаки старения начинают быть очевидными. Их можно увидеть во всем: на коже появляются морщины, снижается прочность и гибкость костей и суставов, сердечно-сосудистая, пищеварительная и нервная системы подвергаются изменениям.

Пока никто не может точно сказать, почему стареет человек. Но определенно выявлено, что генетика, диеты, физические упражнения, болезни и другие факторы влияют на этот процесс.

Внимательно ознакомимся с признаками и причинами старения основных систем организма:

1. Клетки, органы и ткани:

Теломеры, которые находятся на концах хромосом внутри каждой клетки, со временем препятствуют раздвоению молекулы ДНК;

Накапливаются отходы в клетках;

Соединительная ткань становится более жесткой;

Максимальная функциональная способность многих

2. Сердце и кровеносные сосуды:

Стенка сердца становится толще;

Сердечные мышцы начинают работать менее эффективно, перекачивая то же количество крови;

Аорты становятся толще, жестче и менее гибкими;

Артерии медленнее снабжают кровью сердце и мозг, что является причиной того, почему стареет человек, признаки очевидны.

3. Жизненно важные функции:

Телу становится труднее контролировать температуру;

Частота сердечных сокращений занимает больше времени, чтобы вернуться к нормальному состоянию после тренировки.

4. Кости, мышцы, суставы:

Кости становятся тоньше и менее сильными;

Суставы - более жесткими и менее гибкими;

Хрящи в костях и суставах начинают ослабевать;

Мышечная ткань также теряет свою силу, это объясняет, почему стареет человек, причины данного процесса.

5. Пищеварительная система:

Желудок, печень, поджелудочная железа и тонкая кишка вырабатывают значительно меньше пищеварительных соков;

Движение пищи через пищеварительную систему замедляется.

6. Мозг и нервная система:

Число нервных клеток в головном и спинном мозге уменьшается;

В головном мозге могут образоваться аномальные структуры, такие как «бляшки» и «клубки», что приводят к ухудшению его работоспособности;

Число соединений между нервными клетками уменьшается.

7. Глаза и уши:

Сетчатка становится тоньше, а зрачки - жестче;

Линзы менее четкими;

Стены слухового прохода становятся тоньше, а барабанные перепонки - толще.

8. Кожа, ногти и волосы:

Кожа с возрастом станет тоньше и менее эластичной, что является причиной того, почему люди стареют внешне;

Потовые железы производят меньше пота;

Ногти растут медленнее;

Волосы получают серый окрас, а некоторые даже перестают расти.

Симптомы старения

Существуют общие симптомы старения, которые включают в себя такие:

Повышенная восприимчивость к инфекциям;

Незначительное снижение роста;

Повышенный риск получения теплового удара или гипотермии;

Кости легче ломаются;

Сутулость;

Замедленное движение;

Снижение общей энергии;

Запор и недержание мочи;

Незначительное замедление процесса мышления и ухудшение памяти;

Снижение координации;

Ухудшение остроты зрения и уменьшение периферического зрения;

Потеря слуха;

Провисание и сморщивание кожи;

Поседение волос;

Влияние сахара

Людям, которые любят сладкое, будет неприятно узнать, что сахар «ускоряет» нашу старость. Если вы потребляете его в большом количестве, то в скором времени быстро наберете вес, а ваше тело станет более восприимчивым к хроническим заболеваниям. Они, конечно же, будут медленно «внедряться» в жизнь человека в течение длительного времени. Однако каждое хроническое заболевание негативно влияет на все клетки в организме. Что и становится причиной того, почему человек медленно стареет.

Курение

Даже ребенку известно, что курение вредно для здоровья. В Новой Зеландии, например, ежегодно умирает 5 000 человек из-за неблагоприятных последствий курения (в том числе и пассивного). Это 13 человек в день!

Каждая выкуренная сигарета будет прибавлять морщины на вашем лице. А в сочетании с большим количеством солнечного света еще и способствовать появлению отмирающих клеток на коже.

Развод

Да, вы не ошиблись! Разрыв с тем, кого вы сильно любили, безусловно, оказывает негативное воздействие не только на ваше психологическое состояние, но и на внешность и здоровье.

В 2009 году ученые провели исследования с идентичными близнецами, в результате которых выяснилось, что разлученные пары выглядят намного старше, чем те, которые всегда были вместе.

Воздействие солнца

Солнечные лучи положительно влияют на организм человека, но до определенной степени. Они могут стать причиной появления морщин на коже, тогда станет понятно, почему одни люди стареют быстрее других.

Избыток солнца может привести к эластозу (снижению эластичности кожи) и к появлению многочисленных пигментных пятен на лице.

Фобии и стрессы

В недавних исследованиях было установлено, что личные фобии и переживания ускоряют старение и прибавляют несколько лет к вашему внешнему виду. Хронический стресс приводит к постоянному высвобождению которые оказывают негативное воздействие на внутренние органы и ткани. А также способствуют образованию свободных радикалов, что и становятся причиной того, почему люди быстро стареют.

Как замедлить биологические часы

1. Научитесь управлять своими страхами и справляться с переживаниями.

2. Ограничение потребления калорий существенно замедляет вашу старость. Предварительные результаты исследований на обезьянах показали, что рациональные диеты могут «притормозить» возрастные физиологические изменения.

3. Регулярно делайте физические упражнения. Ведь именно они способствуют выделению гормонов роста.

4. Старайтесь каждый день высыпаться. Только во время сна мы можем полностью восстановить все свои силы.

5. Расслабляйтесь. Выберите подходящий для вас способ релаксации. Возможно, это будут танцы, чтение книг, слушание музыки или просто приемы горячих ванн.

И в заключение можно сказать, что все мы будем стареть, нравится нам это или нет. Но мы теперь знаем, как замедлить этот процесс, даже на клеточном уровне. Нужно не только вести здоровый образ жизни, но и свести к минимуму все факторы, которые негативно влияют на наш организм.

В данном обзоре изложены механизмы репликативного старения соматических клеток млекопитающих, влияние старых клеток на окружающие ткани и организм человека, патологии, связанные с дисфункциями теломер.

Введение.

Клетки, вошедшие в состояние репликативного старения, характеризуются набором биологических маркеров. Наиболее очевидным маркером является арест клеточного цикла в G1 фазе. Арест клеточного цикла при репликативном старении - процесс необратимый в том смысле, что даже ростовые факторы не могут стимулировать клетки к делению. Старые клетки сохраняют метаболическую активность и могут оставаться жизнеспособными, по существу, бесконечно долго. Важным компонентом этой стабильности может служить устойчивость старых клеток к апоптозу .

Вдобавок к необратимому аресту клеточного роста старые клетки претерпевают характерные изменения в морфологии : становятся более крупными, плоскими и гранулированными. В литературе эти клетки часто характеризуют по экспрессии в них связанной со старением b-галактозидазы , активной при рН 6. Лизосомальная гидролаза -галактозидаза в норме активна при рН 4. Когда клетки в культуре входят в состояние репликативного старения, увеличивается количество клеток, в которых -галактозидаза активна при рН 6.

Не так давно учеными были обнаружены более специфические биологические маркеры для определения репликативного старения, которые можно разделить на несколько категорий. (1) Компоненты сигнальных путей, которые индуцируют и поддерживают состояние старения (например, индукция ингибиторов циклин-зависимых киназ р16 и р21); (2) маркеры генотоксического стресса (такие как, очаги повреждения ДНК и их колокализация с теломерами); (3) появление характерного типа факультативного гетерохроматина , ассоциированного со старением; (4) секреция определенных воспалительных цитокинов и факторов, модифицирующих ткань.

В классическом варианте термин <репликативное старение > применяется для описания необратимого ареста клеточного цикла, связанного с дисфункцией теломер , в частности с их укорочением. Однако в последнее время ученые все чаще используют этот термин в более широком смысле. А именно, применяют этот термин для описания стресс-индуцированного старения. Объясняется это тем, что определенные виды стрессов могут индуцировать дисфункциональность теломер, в том числе и их укорочение, что в свою очередь приводит к тем же механизмам, что и при классическом репликативном старении. В данном компасе будут описаны механизмы клеточного старения, связанного с дисфункциональностью теломер, то есть механизмы репликативного старения в классическом его варианте.

Теломеры - важнейшие элементы генома.

Теломеры - это специализированные концевые структуры хромосом , состоящие из ДНК и белков. Теломеры позволяют клеткам отличать концы хромосом от двойных разрывов ДНК . Открытые концы хромосом подвергаются деградации, рекомбинации или склеиванию за счет репарации ДНК . Деградация хромосом ведет к потере генетической информации и, если не предотвратить этот процесс, то к клеточной гибели. Рекомбинация может привести к перестройкам, либо к уменьшению, либо к увеличению длины теломер, что может преждевременно запустить или, наоборот, приостановить старение клетки. Склеивание теломер приводит к образованию дицентрических хромосом (хромосома с двумя центромерами), которые разрушаются в течение митоза, порождая дополнительные двуцепочечные разрывы ДНК и нестабильность генома в целом. Таким образом, без теломер генетическая информация может утрачиваться, претерпевать перестройки или становиться нестабильной.

Вследствие ряда процессов (например, повреждения ДНК, многократных делений клетки в отсутствии активной теломеразы , изменения белков, ассоциированных с теломерой) теломеры могут утрачиваться или становиться нефункциональными. В ответ на нефункциональные или поврежденные теломеры клетки могут умереть, состариться, что сопровождается арестом клеточного цикла, или приобрести ряд мутаций . Подобные эффекты, безусловно, могут вызвать сильные последствия для всего организма, особенно для сложных организмов, которые содержат как митотические, так и постмитотические клетки. Сейчас доподлинно известно, что нефункциональные теломеры могут способствовать развитию опухоли . Однако при развитии опухоли для того, чтобы выжить раковые клетки должны приобрести механизмы стабилизации и восстановления теломерной функции. С другой стороны, существуют доказательства того, что нефункциональные теломеры могут способствовать старению клеток и индуцировать развитие возрастных патологий, таких как сосудистые заболевания, слабое заживление ран и иммунологическое старение . Более того, в определенных тканях стабилизация теломер может, при некоторых условиях, предотвращать или замедлять развитие ассоциированных со старением процессов.

Состав и структура теломер. Теломерная ДНК.

Теломеры млекопитающих состоят из простой последовательности 5 -TTAGGG-3 , повторяющейся сотни и тысячи раз на каждом конце хромосомы. Большинство участков теломер являются двуцепочечными ДНК, но конец каждой теломеры представляет собой одноцепочечный 3 G-хвост . Этот хвост является субстратом для теломеразы, клеточной обратной транскриптазы , которая может добавлять теломерную ДНК к концу хромосомы. Структура теломеры защищает G- хвост от деградации и, в некоторой степени, от нерегулируемого удлинения теломеразой.

Длина TTAGGG участков варьирует от вида к виду. Например, человеческие теломеры имеют размер 10-15 kb (килобаз), а лабораторные мыши (Mus musculus) имеют теломеры более длинные (>30kb) и более гетерогенные. С другой стороны, теломеры родственного вида мышей (Mus spretus) немногим короче, чем у людей. Длина теломер также варьирует в разных соматических клетках одного организма.

Важна ли общая длина теломеры для ее функционирования? Сравнение продолжительности жизни разных видов жиовтных показало, что длина теломеры не оказывает большого влияния на старение клеток или организма. Так, Homo sapiens и Mus spretus имеют теломеры практически одинаковой длины, но при этом существенно отличаются по скорости развития опухолей и срокам наступления старения. Наоборот, лабораторные мыши Mus musculus имеют более длинные теломеры, чем их дикие сородичи Mus spretus, тем не менее, все эти виды имеют практически одинаковую продолжительность жизни. Вероятно, что теломерная функция скорее зависит от структуры в целом, чем исключительно от ее длины.

Было идентифицировано несколько белков, которые ассоциированы с теломерами млекопитающих. Они регулируют структуру и контролируют длину теломер. Некоторые связаны исключительно с теломерами, тогда как другие локализуются в других ядерных или клеточных компартментах .

У млекопитающих два белка, TRF1 и TRF2, напрямую и специфически связаны с двуцепочечной теломерной ДНК, а третий белок, POT1, специфически связан с одноцепочечным G-хвостом. TRF2 и POT1 особенно важны для стабилизации структуры теломеры и защиты концов хромосом от деградации и слипания. Два дополнительных ассоциированных с теломерой белка у млекопитающих, TIN2 и hRAP1 также специфически локализованы на теломере, но не напрямую, а за счет связывания с TRF1 и TRF2, соответственно. Эти белки вместе с TRF1 контролируют длину теломер. Они не действуют подобно теломеразе, а скорее регулируют теломерную структуру и, поэтому, способны открывать доступ теломеразе к G-хвосту. TRF1, hRAP1 и TIN2 также помогают стабилизировать структуру теломеры.

Две неклассических поли-АДФ рибоз-полимеразы (PARP), TANK1 и TANK2, ферменты, обычно ассоциированные с репарацией ДНК и сохранением стабильности хромосом, также взаимодействуют с TRF1. Их роль в сохранении структуры и функциональности теломер пока не до конца изучена.

Недавно было обнаружено, что несколько известных белков, участвующих в репарации ДНК, также локализуются вблизи теломер. Одним из примеров является Ku, компонент ДНК-зависимой протеин киназы (DNA-PK), связывающий концы ДНК, который важен для репарации двуцепочечных разрывов путем негомологичного соединения концов (NHEJ). Таким образом, DNA-PK, помимо ее роли в репарации ДНК, может играть роль в сохранении теломер. Эта идея подтверждается недавно полученными данными, показывающими, что DNA-PK совместно с TRF2 необходимы для специфичного процессинга теломер после их репликации в S фазе . Более того, комплекс RMN , важный для репарации ДНК, может функционировать вблизи теломеры. У млекопитающих этот комплекс связан с теломерами, по крайней мере, в течение S фазы.

Структура теломеры.

Недавно было показано, что концы теломер представляют собой большую петлю, наподобие лассо, которая называется t петлей. Теломерные t петли были выделены из мышей, людей и простейших, что свидетельствует об их эволюционно консервативной структуре. У мышей и людей размер t петли коррелирует с длиной теломеры, варьируя от 3 kb в нормальных человеческих лимфоцитах до 18 kb в мышиных клетках печени. Простейшие , напротив, имеют t петли меньшего (1 kb) размера, несмотря на длину теломер 10-20 kb.

Формирование теломерных t петель зависит от TRF2. Кроме этого, формирование и/или сохранение теломерных t петель стабилизируется за счет других ассоциированных с теломерой белков, особенно за счет TRF1 и TIN2. Каким же образом t петли защищают теломеры от деградации и склеивания и регулируют длину теломер? Известно, что G-хвост утоплен в теломерную двуцепочечную ДНК в месте соединения t петли и хвоста. Таким образом, t петля может обеспечивать структуру, которая лишена распознаваемых <концов> ДНК и поэтому не имеет сходства с двуцепочечными разрывами. Она также может защищать G-хвост от деградации и ограничивать доступ теломеразы к ее субстрату. Разрушение t петли приводит к клеточному ответу, который, по крайней мере, в некоторых случаях имеет сходство с клеточным ответом на двойные разрывы ДНК.

Молекулярные механизмы репликативного старения.

Теломеры укорачиваются с каждым циклом удвоения генома, то есть при каждом клеточном делении. Минимальная скорость укорочения теломер в человеческих клетках составляет 30-50 пар оснований на каждое деление. Прогрессивное укорочение теломер приводит, в конечном счете, к урезанию теломер до критической длины или вызывает изменения в структуре теломер, что приводит к потере теломер-связывающих белков и впоследствии к активации процесса старения. Подтверждением такой гипотезы может служить тот факт, что дополнительная экспрессия каталитической субъединицы теломеразы (TERT) может предотвращать укорочение теломер и отменять арест клеточного роста, опосредованный старением. Напротив, было обнаружено, что ингибирование теломеразы в иммортализованных клетках ограничивает их репликативный срок жизни. Однако большинство клеток не экспрессируют теломеразу и отвечают на дисфункцию теломер необратимым арестом клеточного цикла.

Механизмы, по которым распознаются укороченные теломеры и активируется программа старения, пока не до конца понятны. Было предложено несколько гипотез влияния укорочения теломер на старение, включая индукцию ответа на повреждения ДНК и активацию обычно молчащих <генов старения>, локализованных в субтеломерных участках.

Учеными были предприняты огромные усилия для того, чтобы объяснить молекулярные механизмы старения. Так, были идентифицированы гены, экспрессия которых изменяется при старении клеток. Однако до сих пор, не доказано являются ли эти изменения экспрессии генов причиной или следствием старения. Исследования молекулярных механизмов старения осложняются тем фактом, что старение не является уникальным клеточным процессом. Механизмы старения существенно отличаются у клеток, полученных из различных видов животных. Так, например, в отличие от человеческих фибробластов, мышиные фибробласты экспрессируют теломеразу и имеют очень длинные теломеры, однако после нескольких пассажей в культуре мышиные фибробласты начинают стареть, что не зависит от укорочения теломер и, возможно, опосредуется окислительным стрессом. Даже разные типы клеток, полученные из одного и того же животного, могут существенно различаться по механизмам старения. Человеческие фибробласты начинают стареть после ограниченного числа клеточных делений в культуре, а экспрессия теломеразы отменяет этот процесс. Напротив, человеческие эпителиальные клетки молочной железы быстро переходят в состояние ареста клеточного роста, которое не связано с укорочением теломер, но опосредуется активацией ингибитора циклин-зависимых киназ р16. Субпопуляция клеток с инактивированным р16 выходит из состояния ареста и продолжает делиться до наступления вторичного ареста клеточного роста, который на этот раз уже связан с укорочением теломер. Эти отличия являются отражением различий в экспрессии ряда генов в этих старых клетках, что говорит о том, что существует множество путей старения. Различные пути старения, тем не менее, сходятся на двух белках p53 и pRb.

Пути репликативного старения.

р53-р21 путь.

Исследования, в которых с использованием разных подходов подавлялась активность или экспрессия р53 , четко установили его специфическую роль в старении. Инактивация р53 способна задерживать, хотя и не отменять, репликативное старение в человеческих клетках. В старых клетках р53 мРНК и уровни белка по большому счету не изменяются, но р53 становится фосфорилированным и его активность, как транскрипционного фактора , повышается в процессе старения. Каким образом р53 активируется за счет укорочения теломер, пока остается неясным. Недавно полученные результаты свидетельствуют о том, что критически короткие теломеры, утратившие свою структуру и связь с регуляторными белками, индуцируют клеточный ответ, такой же, как индуцируется на повреждения ДНК, что приводит к активации ATM/ATR и Chk1/Chk2, которые, в свою очередь, приводят к фосфорилированию и активации р53.

Одной из мишеней р53 является ингибитор циклин-зависимых киназ, р21 . Экспрессия р21 повышается в процессе репликативного старения, и его активация зависит от сигналов, инициируемых укорочением теломер, поскольку экспрессия TERT блокирует эту активацию. Было обнаружено, что экспрессия р21 в течение репликативного старения регулируется по двум механизмам, р53-зависимому и р53-независимому. Гиперэкспрессия р21 индуцирует арест клеточного роста в некоторых клетках, тогда как делеция р21 может отсрочивать арест, связанный со старением. Совместно эти исследования говорят о том, что функции р53 в старении заключаются, по крайней мере, частично, в индукции р21.

р16-pRb путь.

Обнаружение маркеров, ассоциированных со старением, в местах развития возрастных патологий дает дополнительные основания предполагать о наличии связи между клеточным старением и старением организма. Несколькими группами исследователей были представлены доказательства присутствия старых эндотелиальных клеток в атеросклеротических бляшках . Изменения экспрессии генов в старых клетках являются факторами развития атеросклероза. Также была обнаружена связь между клеточным старением и другим возрастным заболеванием, остеоартрозом . Старые клетки обнаруживались в кластерах хондроцитов вблизи остеоартрического повреждения. В норме уровень обновления хондроцитов в хряще низок, но он увеличивается при развитии заболевания, что в свою очередь способствует изнашиванию теломер. Характерным заболеванием пожилых мужчин является доброкачественная гиперплазия простаты , которая характеризуется ростом зоны перехода простаты вследствие пролиферации эпителиальных и стромальных клеток. Интересно, что эта пролиферация происходит из-за наличия старых эпителиальных клеток, обнаруженных в этой области. Эти клетки секретируют цитокины ИЛ-1 и ИЛ-8, которые стимулируют секрецию стромальных факторов роста, что в свою очередь индуцирует пролиферацию нестарых эпителиальных клеток. Таким образом, присутствие старых клеток может способствовать прогрессированию соседних предраковых клеток и, следовательно, развитию рака в старых тканях.

С другой стороны, как было упомянуто выше, клеточное старение может защитить организм млекопитающих от опухоли. Однако если клеточное старение также способствует старению организма, вероятно, что это является примером эволюционно антагонистической плейотропии. Эта теория предполагает, что некоторые особенности, которые в процессе эволюции развивались, как защитные механизмы многоклеточных организмов, в частности млекопитающих, оптимальны для молодых организмов, но могут иметь вредное влияние на старые организмы. Арест клеточного цикла, связанный с клеточным старением, может быть той самой особенностью, которая подавляет развитие опухоли в молодых индивидуумах. Напротив, измененные функции старых клеток могут оказывать вредные воздействия на пожилые организмы. По-видимому, эти вредные эффекты также присутствуют и в молодых тканях, однако, в связи с тем, что количество старых клеток в организме молодых индивидуумов невелико, их вредные воздействия не являются системными. Когда организм стареет, старые клетки накапливаются. Возможно, что накопление этих клеток с измененными функциями и секреторным профилем, приводит к физиологическим изменениям и к нарушению целостности ткани и организма в целом.

Секреторный профиль старых клеток может нарушать микроокружение ткани, которое важно для подавления роста и пролиферации клеток с онкогенными мутациями. Таким образом, повреждения, теломерная дисфункция или ошибки в митогенной сигнализации могут приводить к накоплению старых клеток, но их влияние может становиться значимым и вредоносным только в более позднем возрасте, когда они накопятся в достаточном количестве. Поскольку с возрастом количество клеток с онкогенными мутациями увеличивается, то вероятность их встречи со старыми клетками повышается у пожилых людей. Если это случается, старые клетки создают микроокружение, которое способствует усиленной пролиферации и злокачественной трансформации мутантных клеток. Таким образом, несмотря на защиту от опухоли в молодых организмах, клеточное старение, индуцированное дисфункцией теломер, может способствовать прогрессированию опухоли у старых организмов.

Репликативное старение как основной механизм развития преждевременного старения организма.

Было показано, что некоторые заболевания человека связаны с неадекватным укорочением теломер. Хотя подобные патологии могут в некоторой степени варьировать в своем проявлении, все они приводят к преждевременному старению и ранней гибели организма. В настоящее время известны три синдрома, причиной которых являются мутации в генах, кодирующих голоферменты теломеразы: врожденный дискератоз , апластическая анемия , и некоторые случаи идиопатического легочного фиброза . Пациенты, страдающие врожденным дискератозом, обладают маленьким ростом, страдают от недоразвития половой системы и бесплодия, имеют дефекты кожи и гемопоэтической системы и обычно умирают от недостатка клеток костного мозга. Многие из этих патологий также развиваются у мышей, нокаутных по теломеразе. Совсем недавно обнаруженный синдром, идиопатический легочный фиброз, является гипертрофическим летальным заболеванием, связанным с прогрессивным образованием рубцов в легких, вследствие чего развивается легочная недостаточность.
Также было показано, что человеческие сегментарные прогероидные синдромы связаны с клеточным старением, а клетки, полученные из таких пациентов, обычно обладают ограниченной жизнеспособностью in vitro. Наиболее изученными являются синдром Вернера , или прогерия взрослых, и синдром Хатчинсона-Гилфорда , или прогерия детей. Синдром Вернера является аутосомальным рецессивным расстройством, причиной которого служат мутации в гене WRN, кодирующем хеликазы семейства RecQ, которые вовлечены в репарацию ДНК и транскрипцию. Пациенты с синдромом Вернера проявляют фенотип старых людей, для которого характерны поседение волос, плешивость, двусторонняя катаракта, диабет 2 типа, недоразвитие половой системы, остеопороз и атеросклероз; продолжительность жизни таких пациентов составляет в среднем не более 47 лет, причиной смерти обычно является развитие рака или заболевание сосудов. Синдром Хатчинсона-Гилфорда является аутосомальным доминантным расстройством, причиной которого служит мутация в гене LMNA, кодирующем ламин А/С, что приводит к экспрессии сплайсингового варианта прогерина. Пациенты, страдающие синдромом Хатчинсона-Гилфорда, также проявляют фенотип старых людей, включая очень маленький рост, характерные особенности старости на лице, утрату волос, липодистрофию, склеродермию, остеолиз и атеросклероз; гибель наступает в среднем в возрасте 12 лет, как результат инфаркта миокарда или инсульта. Хотя генетические дефекты при синдроме Вернера и синдроме Хатчинсона-Гилфорда различны, были представлены доказательства, что в обоих случаях усиленное клеточное старение связано с повышенной скоростью укорочения теломер.

Синдром Вернера

Заключение.

Более чем 45 лет назад были сделаны важнейшие открытия в понимании молекулярных механизмов старения клеток. Однако до сих пор остаются вопросы, на которые наука затрудняется ответить. Одним из основных вопросов по сей день является необходимость поиска биологических маркеров, с помощью которых можно было бы безошибочно отличить клетку, находящуюся в состоянии репликативного старения, от нормальной клетки в стадии покоя. Параметры, которые в настоящее время используются для этих целей весьма неспецифичные. Как было сказано выше, они включают необратимый арест клеточного роста, изменения в морфологии (уплощение, увеличение и гранулированность клеток), а также позитивное окрашивание на -галактозидазу, ассоциированную со старением, активную при рН6. Однако, что касается морфологических признаков, они весьма субъективны. Экспрессия же -галактозидазы, активной при рН6, возможна вследствие не только старения, но и других процессов, протекающих в клетке и ткани. Поэтому необходим однозначный и специфический маркер или маркеры, и до тех пор, пока не появится такой маркер, сложно будет корректно определить наличие и количество старых клеток in vivo. Благодаря недавно полученным результатам по оценке экспрессии генов, для ученых, изучающих старение, открылись новые возможности для того, чтобы идентифицировать и охарактеризовать специфические маркеры старения.

Изучение роли клеточного старения в многообразии возрастных патологий становится все более востребованной темой. Как обсуждалось выше, неоспоримые экспериментальные доказательства сейчас существуют и показывают связь между повышенной скоростью клеточного старения и усиленным старением организма. Степень, с которой клеточное старение способствует природной продолжительности жизни разных видов животных, сейчас остается неустановленной. Вероятно, что клеточное старение является одним из нескольких (или многих?) факторов, которые влияют или способствуют старению организма.

За исключением р53-р21 и р16-pRb путей, немного известно о компонентах генетических путей старения. Было идентифицировано множество генов, экспрессия которых изменяется в старых клетках, но остается неизвестным, являются ли эти изменения в генной экспрессии причиной или следствием процесса старения. Идентификация и характеристика новых генетических компонентов путей старения сможет обеспечить понимание молекулярных механизмов старения, а также предоставить необходимые инструменты для модулирования путей старения in vivo. Имея возможность манипулировать процессами старения in vivo, можно будет предотвращать или хотя бы замедлять развитие патологических состояний, связанных с возрастными изменениями организма.

8. Chen J.-H., Hales C.N., Ozanne S.E. "DNA damage, cellular senescence and organismal ageing: causal or correlative?"

9. Campisi J. "Senescent cells, tumor suppression and organismal ageing: good citizens, bad neighbors".

10. Jeyapalan J.C., Sedivy J.M. "Cellular senescence and organismal aging".

11. Shay J.W., Wright W.E. "Senescence and immortalization: role of telomeres and telomerase".